일리노이

Aug 17, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12763(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

도세탁셀(Doc)은 화학요법의 초석입니다. 그러나 Doc을 사용한 치료는 종종 필연적으로 약물 내성과 배수체 거대 암세포(PGCC)의 형성으로 이어집니다. 이 연구에서 우리는 약물 저항성에서 PGCC의 역할과 이 저항성을 조절하는 분자 메커니즘을 탐구하기 위해 비소세포폐암에 대한 Doc의 효과를 조사했습니다. 우리는 Doc이 A549 및 NCI-H1299 세포에서 G2/M 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도한다는 것을 발견했습니다. 그러나 많은 세포가 세포주기 및 증식과 관련된 주요 조절 단백질의 발현을 감소시켜 살아 남아 PGCC가 되었습니다. 특히, PGCC는 노화의 전형적인 특징, 특히 p21 및 p-히스톤 H2A.X 발현의 상향 조절을 보여주었습니다. 더욱이, 노화 관련 분비 표현형에서 IL-1β의 mRNA 수준은 PGCC의 발달과 함께 유의하게 증가하였다. IL-1β의 억제는 p-히스톤 H2A.X의 발현을 감소시키고 배수성을 촉진하여 Doc의 proapoptotic 효과를 향상시킵니다. 종합하면, 우리의 결과는 IL-1β가 PGCC 형성에 관여하고 PGCC의 노화를 조절하여 Doc에 대한 약물 내성에 기여한다는 것을 시사했습니다. 따라서 PGCC에서 IL-1β를 표적으로 삼는 것은 약물 내성을 극복하기 위한 새로운 접근법이 될 수 있습니다.

폐암은 전 세계적으로 흔한 악성 종양으로, 그 중 비소세포폐암(NSCLC)이 약 85%를 차지하며 암 관련 사망의 주요 원인입니다1. 화학요법은 전통적인 치료법 중 하나이며 Doc은 NSCLC2에 대한 화학요법의 초석입니다. 많은 경우에 Doc은 전체 생존 기간과 무진행 생존 기간을 연장하지만, 화학요법 후 필연적으로 약물 내성과 재발을 초래하기도 합니다3,4. Doc은 유사분열에서 세포 주기 정지를 유발하는 미세소관 억제제이며, 그 후 세포는 유사분열에서 죽거나 비정상적으로 빠져나와(유사분열 미끄러짐) 배수체 세포로 생존합니다5. 배수성은 스트레스 반응에서 보존된 메커니즘이며, 화학요법 약물을 포함한 다중 치료 스트레스는 종양 세포의 배수화를 유도하여 PGCC의 형성을 유도할 수 있습니다. PGCC는 치료 저항성 및 치료 후 종양 재증식과 높은 관련이 있는 것으로 여겨집니다7,8. PGCC는 100여년 전에 기술되어 점점 더 인식되고 있지만, PGCC 형성의 기본 메커니즘과 약물 내성에서의 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

세포 노화는 일반적으로 세포 주기 정지 및 증식 억제의 세포 상태로 정의됩니다9. 이 과정은 점점 더 암 생물학에서 중요한 개념으로 인식되고 있습니다. 화학요법은 세포 노화를 유도할 수 있는데, 이는 세포 사멸과는 다른 운명이며 PGCC와 관련이 있을 수 있습니다. 실제로 PGCC는 항상 비분할 비대 세포 형태, 세포 주기 정지 및 향상된 β-갈락토시다제 활성을 포함한 노화 표현형을 동반합니다. 더욱이, PGCC는 화학요법에 반응하여 발생하는 암세포의 일시적인 노화 하위 집단을 구성합니다. 노화 세포는 증식 능력을 상실하더라도 살아 남아 대사 활동을 유지합니다10. 따라서 PGCC는 노화 표현형을 획득하는 특별한 메커니즘을 통해 죽음의 운명을 피할 수 있습니다.

노화 세포는 대사 변화를 겪고 노화 관련 분비 표현형(SASP)이라고 불리는 일련의 활성 인자를 분비합니다. SASP의 염증성 사이토카인은 암 발병과 약물 내성 획득에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다14. IL-1β는 중요한 염증성 사이토카인이며, 항암 치료는 IL-1β 생산을 촉진할 수 있습니다15. 최근 연구에 따르면 IL-1β는 종양 세포에 의해 직접 생성될 수 있으며, 이로 인해 치료 실패가 발생할 수 있습니다16. IL-1β는 종종 약물 저항성과 관련이 있지만, 약물 저항성에서 IL-1β의 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

4N). Bar graphs showed the percentage of PGCCs (polyploid cells). N = 3, data was shown as mean ± SD. One-way ANOVA was used to determine statistical significance: *P < 0.05, ***P < 0.001 and ###P < 0.001./p>

0.05). However, treatment with Doc and diacerein in combination increased the percentage of PGCCs in A549 and NCI-H1299 cells from 33.70 ± 0.70 and 37.77 ± 0.93% in the Doc group to 55.53 ± 0.81 and 42.53 ± 1.25% in the Doc + Dia group (Doc + Dia group vs. Doc group, P < 0.05). These data indicated that IL-1β inhibition synergistically promoted the formation of PGCCs with the induction of Doc./p> 4N). Bar graphs showed the percentage of PGCCs (polyploid cells). (D) Mitochondrial membrane potential was determined by flow cytometry. Bar graphs showed the percentage of JC-1 monomers. N = 3, data was shown as mean ± SD. One-way ANOVA was used to determine statistical significance: ***P < 0.001, #P < 0.05 and ###P < 0.001./p> 0.05), suggesting that treatment with diacerein alone had no effect on cell viability. After treatment with Doc alone, the proportions of the JC-1 monomeric form in A549 and NCI-H1299 cells were significantly increased from 2.70 ± 0.75 and 2.37 ± 1.17% in the control group to 35.97 ± 1.62 and 56.40 ± 1.78% in the Doc group (Fig. 5D, Doc group vs. control group, P < 0.05). Notably, treatment with Doc and diacerein in combination further increased the proportions of the JC-1 monomeric form in A549 and NCI-H1299 cells to 42.97 ± 2.08 and 64.40 ± 1.49%, significantly more than that in the Doc group (Fig. 5D, Doc + Dia group vs. Doc group, P < 0.05). These data suggested that Doc caused depolarization of the mitochondrial transmembrane potential to induce apoptosis and that IL-1β inhibition synergistically enhanced the proapoptotic effect of Doc./p>

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